Фреманезумаб – полностью гуманизированное моноклональное антитело класса IgG2Δα/κ, которое специфично связывается с лигандом кальцитонин-ген родственного пептида (Calcitonin gene-related peptide, CGRP) и блокирует связывание α- и β- изоформ CGRP с рецептором CGRP.
Точный механизм действия, посредством которого фреманезумаб предупреждает приступы мигрени, неизвестен, однако предполагается, что благоприятный эффект достигается в результате модуляции системы тройничного нерва. Концентрация CGRP существенно увеличивается во время приступа мигрени и возвращается к норме после купирования головной боли.
Фреманезумаб высоко специфичен к CGRP и не связывается с другими близко родственными членами этого семейства пептидов (например, амилином, кальцитонином, интермедином и адреномедуллином).
Эффективность предупреждения приступов эпизодической или хронической мигрени фреманезумаба оценивалась в двух многоцентровых рандомизированных, двойных-слепых, плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью 12 недель (исследование 1 и исследование 2, соответственно). Все группы участников исследований были сбалансированы и сопоставимы в отношении демографических показателей и исходной характеристики заболевания.
Пожилые лица (старше 70 лет), пациенты, ежемесячно использующие опиоиды или барбитураты на протяжении более 4 дней, больные с инфарктом миокарда, сосудисто-мозговыми и тромбоэмболическими событиями в анамнезе исключались из исследований.
Эпизодическая мигрень
В исследование 1 включались взрослые пациенты с эпизодической мигренью в анамнезе (пациенты с < 15 днями головной боли в месяц). Все пациенты были рандомизированы в группы для получения подкожных инъекций 675 мг фреманезумаба 1 раз в 3 месяца (n=291), 225 мг фреманезумаба 1 раз в месяц (n=290) или плацебо раз в месяц (n=294) на протяжении периода лечения продолжительностью 12 недель.
В исследовании 1 было рандомизировано всего 875 пациентов (742 женщины и 133 мужчины) в возрасте от 18 до 70 лет. Медиана возраста пациентов, 85% из которых были женского пола и 80% - представителями белой расы, составила 42 года. Среднее количество дней с мигренью на исходном уровне составляло около 9 дней в месяц и было схоже во всех группах лечения. Всего 791 пациент завершил двойную-слепую фазу продолжительностью 12 недель.
Первичной конечной точкой было среднее изменение относительно исходного уровня ежемесячного числа дней с мигренью в течение периода лечения продолжительностью 12 недель. Вторичными конечными точками были: доля пациентов, достигших не менее 50% уменьшения среднего числа дней с мигренью в месяц (частота 50% положительного ответа на лечение); среднее изменение, относительно исходного уровня субъективной оценки по шкале MIDAS, числа дней с мигренью в течение месяца; а также среднее изменение, относительно исходного уровня, среднего числа дней использования препаратов для лечения приступов головной боли в месяц.
Схемы лечения с применением фреманезумаба ежемесячно (1 раз в месяц) и ежеквартально (1 раз в 3 месяца) продемонстрировали статистически значимые улучшения по конечным точкам эффективности в сравнении с плацебо начиная с первого месяца и на протяжении всего периода исследования.
Хроническая мигрень
В исследование 2 включались взрослые пациенты с хронической мигренью в анамнезе (пациенты с > 15 днями головной боли в месяц). Исходный уровень частоты головной боли у пациентов в среднем составлял 21 день в месяц (при этом, на протяжении 13 дней не менее чем средней степени тяжести). Все пациенты были рандомизированы в группы для получения подкожных инъекций начальной дозы 675 мг фреманезумаба с последующим введением 225 мг фреманезумаба 1 раз в месяц (n=379), 675 мг фреманезумаба 1 раз в 3 месяца (n=376) или плацебо раз в месяц (n=375) на протяжении периода лечения продолжительностью 12 недель.
В исследовании 2 было рандомизировано всего 1130 пациентов (991 женщина и 139 мужчин) в возрасте от 18 до 70 лет. Медиана возраста пациентов, 88% из которых были женского пола и 79% - представителями белой расы, составила 41 год. Всего 1034 пациента завершили двойную-слепую фазу продолжительностью 12 недель.
Первичной конечной точкой было среднее изменение относительно исходного уровня ежемесячного числа дней головной боли не менее умеренной степени тяжести в течение периода лечения продолжительностью 12 недель. Вторичными конечными точками были: достижение не менее 50% уменьшения среднего числа дней с головной болью, по крайней мере средней тяжести, в месяц (частота 50% положительного ответа на лечение); среднее изменение, относительно исходного уровня субъективной оценки по шкале HIT-6, числа дней с мигренью в течение месяца; а также среднее изменение относительно исходного уровня среднего числа дней использования препаратов для лечения приступов головной боли.
Обе схемы лечения с применением фреманезумаба ежемесячно и ежеквартально продемонстрировали статистически значимые улучшения ключевых параметров эффективности в сравнении с плацебо начиная с первого месяца и на протяжении всего периода исследования.
Долгосрочное исследование
В долгосрочном исследовании (исследование 3) у пациентов с эпизодической и хронической мигренью, получавших лекарственный препарат в дозе 225 мг 1 раз в месяц или 675 мг 1 раз в 3 месяца, эффективность фреманезумаба сохранялась на протяжении до 12 месяцев. Всего 79% пациентов завершили исследование 3.
Спустя 15 месяцев ежемесячная частота приступов мигрени при обоих режимах дозирования препарата совокупно снизилась относительно исходного уровня в исследованиях 1 и 2 на 6,6 дней. В последний месяц испытания 50% ответа удалось достичь у 61% пациентов, завершивших исследование 3.
Во время 15-месячного периода комбинированного лечения каких-либо сигналов со стороны безопасности лекарственного препарата выявлено не было.
Внутренние и внешние факторы
Эффективность и безопасность фреманезумаба не зависела от возраста, пола, расы, наличия сопутствующей профилактической медикаментозной терапии (β-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов/производными бензоциклопентена, антидепрессантами, противосудорожными препаратами), лечения мигрени топираматом или онаботулотоксином А в анамнезе и злоупотребления лекарственными средствами для купирования острой головной боли. Данные об использовании фреманезумаба у лиц в возрасте 65 лет и старше ограничены (2% больных).
Доклинические данные по безопасности
В ходе доклинических испытаний не было выявлено какой-либо опасности для людей, исходя из данных общепринятых исследований фармакологической безопасности, токсичности при многократном применении и репродуктивной токсичности.
Поскольку фреманезумаб относится к моноклональным антителам, исследований генотоксичности или канцерогенности не проводили.
